來源:醫(yī)藥魔方 作者:陽光德美
2020年新冠病毒爆發(fā),人們在經(jīng)歷了這樣一場醫(yī)療戰(zhàn)役之后,對現(xiàn)今醫(yī)療手段有了更多的認(rèn)識。在漫長的人類進(jìn)化過程和與疾病的對抗過程中,醫(yī)療手段不斷的升級換代,從藥物治療、手術(shù)治療發(fā)展到了一個新的階段、新的領(lǐng)域——細(xì)胞療法。細(xì)胞療法作為第三代醫(yī)療手段,不論是利用自身細(xì)胞抗癌的“過繼性免疫細(xì)胞治療”,還是萬能的“干細(xì)胞療法”,都展現(xiàn)出巨大的前景。
本文對細(xì)胞療法的發(fā)展做一綜述,并對細(xì)胞治療產(chǎn)品的特點(diǎn)和臨床試驗(yàn)相關(guān)檢測進(jìn)行簡要介紹。
細(xì)胞療法的發(fā)展歷程
過繼性免疫細(xì)胞療法是從患者體內(nèi)取出具有抗癌能力的T細(xì)胞,在體外進(jìn)行增殖,然后再注射回患者體內(nèi),從而達(dá)到清除腫瘤細(xì)胞的作用。這種療法不同于常規(guī)的放療、化療,回注體內(nèi)的T細(xì)胞只針對腫瘤細(xì)胞高度特異性清除,對于身體的傷害較小,因此成為目前很有潛力和挑戰(zhàn)的療法。
科學(xué)家嘗試使用了很多種T細(xì)胞來研究,免疫細(xì)胞療法目前也經(jīng)歷了4次技術(shù)革新
從1976年Morgan等人發(fā)現(xiàn)白介素2 (IL-2)對T 細(xì)胞的擴(kuò)增效應(yīng)并大量生產(chǎn)后,科學(xué)家利用IL-2誘導(dǎo)出LAK(Lymphokine Activated Killer)細(xì)胞,用于治療黑色素瘤、肺癌等多種惡性腫瘤。這是最早的過繼性免疫細(xì)胞治療方法。但是LAK細(xì)胞因?yàn)樾枰蕾嚧髣┝康腎L-2,治療副作用較大,最常見和最嚴(yán)重的毒副作用是出現(xiàn)毛細(xì)血管滲漏綜合征(CLS),主要表現(xiàn)為全身性水腫和多器官功能失調(diào),可引起胸腹腔積液、肺間質(zhì)水腫和充血性心力衰竭。
在LAK 療法后,Rosenberg 等人從腫瘤附近組織中分離出TIL(tumor-infiltrating lymphocytes)細(xì)胞。與LAK療法相比,TIL 療法具有一定的腫瘤特異性,臨床效果優(yōu)于LAK 療法,小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)其殺瘤效果比LAK高50-100倍。TIL技術(shù)體系比較復(fù)雜,培養(yǎng)成功率不高,極大地限制了臨床應(yīng)用,但是隨著近些年培養(yǎng)技術(shù)的發(fā)展,相信也會取得很好的臨床進(jìn)展。
1991年斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院骨髓移植中心報(bào)道了具有高增殖力和高細(xì)胞毒性的CIK(Cytokine Induced Killer)細(xì)胞。CIK技術(shù)的出現(xiàn), 首次擺脫了細(xì)胞培養(yǎng)及回輸過程中對大劑量IL-2的依賴, 明顯減少了患者的臨床副反應(yīng)。在國內(nèi),CIK技術(shù)大力發(fā)展, 已有超過五百家醫(yī)院將CIK及CIK基礎(chǔ)上的細(xì)胞治療技術(shù)用于腫瘤患者的治療, 并證實(shí)CIK技術(shù)能明顯改善患者生活質(zhì)量, 延長晚期腫瘤患者的生存期。
2010年4月獲批的DC(Dendritic Cell)疫苗Sipuleucel-T,是FDA批準(zhǔn)的首個治療性癌癥疫苗,就是通過粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和前列腺酸性磷酸酶(PAP)刺激獲得了激活的免疫細(xì)胞,DC通過激發(fā)機(jī)體的免疫功能而抗腫瘤, 屬于主動免疫治療技術(shù)。
此后,出現(xiàn)了DC 和CIK 治療聯(lián)用,構(gòu)建出腫瘤特異的殺傷性T 細(xì)胞。自此開始,細(xì)胞治療進(jìn)入了一個“個體化,精準(zhǔn)化”的階段。
隨著基因技術(shù)的發(fā)展,科學(xué)家嘗試以病毒為載體對T細(xì)胞進(jìn)行改造。從患者體內(nèi)提取T細(xì)胞進(jìn)行體外擴(kuò)增的同時,向T細(xì)胞插入新的基因,增強(qiáng)它們識別攻擊腫瘤細(xì)胞的能力。
TCR-T (T-cell receptor engineered T cells)是利用患者自身的外周血T 細(xì)胞,通過基因修飾將針對腫瘤相關(guān)抗原的TCR 序列轉(zhuǎn)入T 細(xì)胞中,成為腫瘤抗原特異性T細(xì)胞,是針對不同患者腫瘤抗原的差異所進(jìn)行的“個體化”治療。但是由于TCR-T是主要組織相容性復(fù)合體(MHC)限制性的,僅能用于患者自身的治療,這限制了TCR-T 臨床應(yīng)用的延展性。
此后應(yīng)運(yùn)而生的CAR療法的原理與TCR療法相似,通過基因轉(zhuǎn)導(dǎo)使患者的T細(xì)胞能夠表達(dá)嵌合抗原受體CAR,將改造后的T細(xì)胞回輸至患者體內(nèi),生成大量特異性識別腫瘤的CAR-T細(xì)胞從而殺死腫瘤細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞是以非MHC限制性的方式識別腫瘤細(xì)胞的,因此得到了更廣泛的應(yīng)用。到目前為止,CAR 載體構(gòu)建已發(fā)展到第4 代,具有更好的特異性。
抗CD19 CAR-T在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的研究上取得了令人矚目的成績,已于2017年正式在歐美國家上市。4月21日,藥審中心(CDE)官網(wǎng)顯示,國內(nèi)的首個靶向 CD30 的自體 CAR-T 細(xì)胞療法獲批臨床。
如今,除CAR-T外,很多免疫細(xì)胞如NK細(xì)胞、γδT細(xì)胞和DC等也是治療腫瘤的理想選擇,并且也與基因改造技術(shù)結(jié)合起來成為腫瘤免疫細(xì)胞治療研究的新方向。
干細(xì)胞療法的研究始于20世紀(jì)60年代,加拿大科學(xué)家Ernest A. McCulloch 與 James E. Till在1963年首次證明了血液中干細(xì)胞的存在,造血干細(xì)胞可以分化成多種細(xì)胞。
1967年,美國華盛頓大學(xué)的E. Donnall Thomas完成第一例骨髓移植治療造血功能障礙,此項(xiàng)研究于1990年獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎。1998年,人類胚胎干細(xì)胞在體外生長和增殖成功。1999年,Goodell等人發(fā)現(xiàn)小鼠肌肉組織的成體干細(xì)胞可以“橫向分化”為血液細(xì)胞,這打破了用于臨床治療的干細(xì)胞只能來源于胚胎或受精卵的限制,為干細(xì)胞治療疾病提供了新途徑。1999 年以來,干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究成果先后11 次入選Science 雜志年度十大科技突破,彰顯出科學(xué)界對該領(lǐng)域的高度重視。另外,在利用干細(xì)胞構(gòu)建組織、器官方面,科研人員已經(jīng)在體外利用干細(xì)胞培養(yǎng)獲得“微型器官”,構(gòu)建了肝臟、腦和腎臟。
干細(xì)胞療法主要基于成體干細(xì)胞的3大理論:1)干細(xì)胞具有無限繁殖能力和向所有細(xì)胞轉(zhuǎn)化的能力;2)干細(xì)胞通過其產(chǎn)生的外泌體和生長因子實(shí)現(xiàn)對近乎所有組織器官細(xì)胞的轉(zhuǎn)化再生替代和修復(fù)重建功能,從而改善器官功能;3)經(jīng)過對干細(xì)胞的基因“修飾”能提升其對靶向細(xì)胞的修復(fù)能力和有效性控制能力。2007年日本科學(xué)家對誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cells,iPSCs)的成功研究結(jié)果完全顛覆了對生命以及干細(xì)胞的傳統(tǒng)認(rèn)知,繞開了胚胎干細(xì)胞研究一直面臨的倫理和法律等諸多障礙,成為了干細(xì)胞研究的新熱點(diǎn),并形成了干細(xì)胞療法第4理論:用特殊手段誘導(dǎo)成體細(xì)胞逆轉(zhuǎn)成為具有胚胎干細(xì)胞分化功能的細(xì)胞,即iPSC理論。
臨床上研究較多的干細(xì)胞治療的疾病有白血病、惡性貧血、再生障礙性貧血、肝硬化、克羅恩病、小兒自閉癥、腦癱、帕金森癥、阿爾茲海默癥、糖尿病、糖尿病足、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、移植物抗宿主病、急性心肌梗死、腫瘤等,涉及面可謂多樣化。這種疾病治療的多樣性,是由干細(xì)胞治療機(jī)制的復(fù)雜性決定的。
目前全球有 13種干細(xì)胞產(chǎn)品獲批上市,涉及的適應(yīng)癥包括膝骨關(guān)節(jié)炎、心血管、移植物抗宿主病、克羅恩病等,我國在干細(xì)胞領(lǐng)域的研究也位于世界前列,尤其是在間充質(zhì)干細(xì)胞的研究上,雖然很多都還處在臨床I、II 期,但未來可期。
就現(xiàn)在公開的文獻(xiàn)資料來看干細(xì)胞臨床研究主要集中在造血干細(xì)胞(HSC)和間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)上,近些年神經(jīng)干細(xì)胞(NSC)和多能干細(xì)胞(PSC)也被認(rèn)為有很好的發(fā)展前景。
有研究嘗試通過流產(chǎn)胎腦和自身骨髓或臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)分化獲得神經(jīng)干細(xì)胞,來治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、慢性脊髓損傷和中風(fēng)等神經(jīng)損傷疾病,相關(guān)研究最快的也還處在臨床II期。
誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞iPSC由于基因編輯而產(chǎn)生的致瘤風(fēng)險臨床應(yīng)用較少。目前報(bào)道的iPSC對角膜修復(fù)、心臟病治療和帕金森治療的研究上取得了一定的進(jìn)展,但還需要大量的臨床研究才能看到存在的問題。
造血干細(xì)胞研究的適應(yīng)癥主要是血液系統(tǒng)的惡性腫瘤,這類研究報(bào)告的不良反應(yīng)較多,多數(shù)與合并使用的放化療和移植前的預(yù)處理有關(guān);另外由于移植時采用異體細(xì)胞,易出現(xiàn)急慢性移植物抗宿主。℅VHD),并影響患者預(yù)后。但近年來也有人用自體造血干細(xì)胞嘗試治療一些肝臟和缺血性疾病等,不良反應(yīng)報(bào)告相對較少。
間充質(zhì)干細(xì)胞是除造血干細(xì)胞外開展臨床研究最多的干細(xì)胞類型, 我國在間充質(zhì)干細(xì)胞上的研究已經(jīng)非常領(lǐng)先了。間充質(zhì)干細(xì)胞在動物試驗(yàn)中,具有良好的安全性和低免疫原性,未見明顯的毒性反應(yīng)和致瘤性,因此應(yīng)用廣泛。在新冠肺炎爆發(fā)期間,干細(xì)胞治療也被用于重癥新冠病毒肺炎的治療,并且在臨床效果上取得了可喜的結(jié)果,間充質(zhì)干細(xì)胞對免疫系統(tǒng)的雙向調(diào)節(jié)作用對新冠肺炎重癥患者出現(xiàn)的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)有積極作用。很多病人由重轉(zhuǎn)輕,甚至治愈。這讓我們對干細(xì)胞治療技術(shù)有了極大的信心。
目前干細(xì)胞制劑還沒有統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),因?yàn)楦杉?xì)胞表面的標(biāo)志物有時不穩(wěn)定,這造成了干細(xì)胞鑒定和分類的困難。在數(shù)量上,用于臨床治療的干細(xì)胞也不能無限擴(kuò)增,因?yàn)殡S著擴(kuò)增次數(shù)的增加,基因突變會逐漸積累,這增加了遺傳風(fēng)險。有鑒于此,干細(xì)胞相關(guān)法規(guī)亟待進(jìn)一步完善,各國的監(jiān)管部門、美國FDA 以及我國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會、國家食品藥品監(jiān)督管理局,都對干細(xì)胞研究技術(shù)制定了相應(yīng)的指導(dǎo)原則,以支持細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。
細(xì)胞治療產(chǎn)品的特點(diǎn)
如今細(xì)胞治療的前沿發(fā)展方向都與基因編輯技術(shù)結(jié)合起來如CAR-T,iPSC等,使其不僅具有細(xì)胞產(chǎn)品的特點(diǎn)還兼有基因產(chǎn)品的特性。與研究成熟的小分子相比,細(xì)胞和基因治療的一些產(chǎn)品相對缺乏臨床經(jīng)驗(yàn)。很多文獻(xiàn)中的臨床數(shù)據(jù)多是小樣本、單中心,由于試驗(yàn)人群的特殊性,對于可能與特定類型的細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品相關(guān)的安全性可能存在相當(dāng)大的不確定性。此外,一些細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品在單次給藥后可在人體中持續(xù)較長時間,或即使在產(chǎn)品本身不再存在后仍有較長時間的效果,且產(chǎn)品的效果可能會隨著時間的推移而變化。
細(xì)胞治療產(chǎn)品的治療方式是多樣的,可能是靜脈輸注,也可能需要手術(shù)或其他侵入性操作才能到目標(biāo)部位。那么手術(shù)增加的風(fēng)險也可能是整個治療風(fēng)險的一個重要組成部分。
另外,對于異基因細(xì)胞治療產(chǎn)物、基因治療載體和可能由細(xì)胞和基因治療產(chǎn)物產(chǎn)生的蛋白質(zhì)具有誘發(fā)免疫原性的可能。一是已經(jīng)存在的抗體,或在給藥后產(chǎn)生的抗體可能會減少或消除正向效果,引起不良反應(yīng)(如自身免疫綜合征),或影響安全性或在有后續(xù)給藥時降低療效。二是對于那些可以用細(xì)胞、組織或器官移植來治療的患者,可能會產(chǎn)生排異反應(yīng)而影響移植。
細(xì)胞治療產(chǎn)品的生物分析
對于細(xì)胞治療產(chǎn)品,可能在細(xì)胞膜上呈現(xiàn)多種分子,并表達(dá)多種因子,(比如,國際細(xì)胞治療學(xué)會定義干細(xì)胞,要求超過95%的細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞表面標(biāo)志CD105、CD73、CD90、CD44、CD29,絕大多數(shù)不表達(dá)造血細(xì)胞表面標(biāo)志CD31、CD45、CD34、CD14、CD11b,CD79a及CD19等,也不表達(dá)MHCⅡ類分子)。這些分子和因子可能受到微環(huán)境的影響,并隨時間發(fā)生變化。細(xì)胞在體內(nèi)可能分化成不需要的細(xì)胞類型。細(xì)胞也可能向其他方向發(fā)展治療功能,干細(xì)胞可能發(fā)展成多種成熟的組織類型,可以進(jìn)行轉(zhuǎn)換,并開始形成腫瘤。細(xì)胞治療產(chǎn)品還可能是多種細(xì)胞類型的混合,比如免疫細(xì)胞群,并且可能不清楚哪種細(xì)胞類型是起效的主要類型。
另外,細(xì)胞治療產(chǎn)品的全身遞送可能導(dǎo)致細(xì)胞分布到身體的各種組織,即使是移植到特定組織或器官的細(xì)胞也可能會遷移到意想不到的位置,此時檢測細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸與追蹤也具有挑戰(zhàn)。細(xì)胞治療產(chǎn)品的表型鑒定監(jiān)測及分型計(jì)數(shù)分析都需要流式細(xì)胞術(shù)(FCM),陽光德美采用4激光11色流式細(xì)胞儀,結(jié)合多維流式分析技術(shù)可以支持更全面的細(xì)胞表型及分型分析。
而基因治療產(chǎn)品,被傳遞基因的表達(dá)可能是不受控制的,并干擾受體中關(guān)鍵酶、激素或其他生物過程的正常功能。一些基因治療產(chǎn)品是設(shè)計(jì)成整合到受體細(xì)胞的DNA中長期表達(dá),這種基因組的改變可能導(dǎo)致鄰近基因的激活或失活,從而產(chǎn)生良性或惡性腫瘤。
對于基因修飾的細(xì)胞,或體外基因治療產(chǎn)物,是將基因?qū)塍w外細(xì)胞,然后將修飾后的細(xì)胞注入受試者體內(nèi)的產(chǎn)物。這類產(chǎn)品既有基因產(chǎn)品的特點(diǎn),也有細(xì)胞產(chǎn)品的潛在風(fēng)險。
鑒于細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的特殊性和復(fù)雜性,早期臨床試驗(yàn)不僅要評估特定劑量水平的安全性,還要評估如給藥的可行性和藥物的活性等其他問題。我們在檢測中也需要對產(chǎn)品的生物學(xué)特性有一個適當(dāng)?shù)睦斫,以便開發(fā)效力檢測,并且需要收集足夠的產(chǎn)品特性數(shù)據(jù),即在整個臨床前和臨床開發(fā)過程中(包括分子、生化、免疫學(xué)、表型、物理和生物學(xué)特性)來指導(dǎo)和完善方法,在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)上都要全面的考慮。
對于每一種細(xì)胞治療產(chǎn)品,在體外刺激、定向誘導(dǎo)和基因改造過程中都要對其標(biāo)志物或基因進(jìn)行檢測,在臨床檢測中也需要盡可能地評估細(xì)胞產(chǎn)品的作用機(jī)制以及藥效。如靶向CD19特異性CAR-T細(xì)胞的動態(tài)變化已經(jīng)通過流式細(xì)胞術(shù)和定量PCR技術(shù)得到了廣泛的研究。流式細(xì)胞技術(shù)主要是檢測細(xì)胞表型和分型,而陽光德美采用的qPCR主要是針對CAR基因陽性T細(xì)胞以及CAR基因拷貝數(shù)。盡管由于CAR轉(zhuǎn)基因的沉默,會導(dǎo)致PCR的檢測偏差,但文獻(xiàn)報(bào)道這兩種方法的結(jié)果有很好的相關(guān)性。研究表明,CAR-T細(xì)胞的移植和輸注后的持續(xù)與臨床療效相關(guān)。CAR-T細(xì)胞由于細(xì)胞重新分配到組織中而在輸注后的24~48小時內(nèi)迅速下降,之后2周內(nèi)達(dá)到CAR-T細(xì)胞濃度的峰值,且到達(dá)峰時含有大于80%的循環(huán)T細(xì)胞,之后CAR-T濃度隨后下降;然而,這種下降的速度在個體之間是可變的,數(shù)周到數(shù)月的時間內(nèi)不等。CAR-T細(xì)胞濃度隨時間變化的曲線在28天內(nèi)的峰值濃度和面積與治療后的臨床反應(yīng)高度相關(guān)。
與此同時針對CAR-T引起的細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)和神經(jīng)毒性,還需要檢測多種細(xì)胞因子或biomarker,以便更好地闡明其作用機(jī)制和藥效。陽光德美有多個分析平臺如MSD、Simoa等,在檢測細(xì)胞因子和biomarker上都具有更高的靈敏度與準(zhǔn)確度,可以提供更多的選擇。美國血液與骨髓移植學(xué)會(ASBMT)也提出了一個關(guān)于CRS和神經(jīng)毒性的評估分級系統(tǒng)來指導(dǎo)臨床研究。
結(jié)語
細(xì)胞治療已經(jīng)成為現(xiàn)代醫(yī)療的熱點(diǎn),免疫細(xì)胞對于多種癌癥的治療和干細(xì)胞對于疑難癥和罕見病的治療有望達(dá)到“治本”的目標(biāo)。目前細(xì)胞治療臨床研究百花齊放,臨床試驗(yàn)科學(xué)合理的開展也給我們帶來了新的機(jī)遇與挑戰(zhàn),在細(xì)胞治療臨床研究相關(guān)的檢測與評價上我們可以提供更全面、規(guī)范的分析方案及更多的分析檢測。未來細(xì)胞治療將會成為一個標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化的常規(guī)醫(yī)療手段被廣泛接受與應(yīng)用,對于細(xì)胞治療產(chǎn)品的臨床檢測也會有更高的要求,相信未來會有更多的細(xì)胞治療產(chǎn)品為患者帶來希望。
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